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Wichtiger Erfolg in der Stammzellforschung

Caroline Kubaczka und Professor Dr. Hubert Schorle von der Universität Bonn hoffen, mit ihren Ergebnissen zu einer besseren Behandlung von Fruchtbarkeitsstörungen beitragen zu können. (c) Foto: S. Schneider, 90Grad Photography
Caroline Kubaczka und Professor Dr. Hubert Schorle
von der Universität Bonn hoffen, mit ihren Ergebnissen zu einer besseren Behandlung von Fruchtbarkeitsstörungen beitragen zu können. (c) Foto: S. Schneider, 90Grad Photography

Einem internationalen Team unter Leitung der Universität Bonn ist ein schwieriger Schritt in der Stammzellforschung geglückt: Die Wissenschaftler haben Bindegewebszellen der Maus in Stammzellen der Plazenta umgewandelt. Sie wollen nun mit ihrer Methode auch menschliche Plazentazellen züchten. Sie hoffen, so Störungen der Plazenta-Bildung besser erforschen zu können. Diese sind ein wichtiger Grund für ungewollte Kinderlosigkeit. Die Arbeit wird in dem renommierten Fachjournal „Cell Stem Cell“ veröffentlicht.

Den Forschern der Universität Bonn ist es gelungen, Bindegewebszellen in Stammzellen der Plazenta umzuwandeln. Auf diesem Foto einer Maus-Plazenta sind die umgewandelten Zellen grün angefärbt. (c) Foto: Kubaczka et al, Cell Stem Cell
Den Forschern der Universität Bonn ist es gelungen,
Bindegewebszellen in Stammzellen der Plazenta umzuwandeln. Auf diesem Foto einer Maus-Plazenta sind die umgewandelten Zellen grün angefärbt. (c) Foto: Kubaczka et al, Cell Stem Cell

Nach ihrer Befruchtung beginnt die Eizelle sich zu teilen. Dabei bilden sich schon nach wenigen Tagen zwei völlig unterschiedliche Gewebetypen: der Trophoblast, aus dem später die Plazenta hervorgeht, und der Embryoblast, das werdende Kind. Strenge Kontrollmechanismen verhindern, dass sich Trophoblasten-Zellen in Embryonal-Zellen verwandeln – oder auch umgekehrt. Denn das wäre für die Entwicklung des Kindes verheerend.

Diese strikte Trennung zu überwinden, gilt Stammzellforschern als besonders harte Nuss. Die Forscher aus Bonn, Cambridge und San Sebastian haben sie nun geknackt: Sie gaben zu Bindegewebszellen aus Mäusen einen Cocktail von vier verschiedenen Transkriptionsfaktoren. Transkriptionsfaktoren steuern die Aktivität bestimmter Gene und damit auch die Eigenschaften einer Zelle. Als Reaktion verwandelten sich die Bindegewebs-Zellen innerhalb weniger Tage in plazentale Stammzellen. Dadurch konnten die Forscher Plazenta-Gewebe im Labor züchten.

Hoffnung für Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen?

Professor Dr. Hubert Schorle vom Institut für Pathologie der Universität Bonn hofft nun, diese Ergebnisse auch auf menschliche Zellen übertragen zu können. „Bislang ist es nicht möglich, humane Plazenta-Stammzellen in Kultur zu nehmen“, sagt er. „Das ist aber die Voraussetzung dafür, Entwicklungsstörungen der Plazenta besser zu erforschen“, ergänzt Caroline Kubaczka, die Erstautorin der Arbeit. Mit der an der Maus getesteten Methode sollte es im Prinzip möglich sein, Hautzellen des Menschen in teilungsfähige Plazenta-Stammzellen umzuwandeln. Langfristig könnte man so Ursachen für genetisch bedingte Komplikationen während der Schwangerschaft untersuchen. Das würde den Weg ebnen, um etwa neue Therapien gegen Störungen der Plazenta zu entwickeln.

Die Ergebnisse dieser Studie fließen in eine Stammzell-Datenbank am Harvard Stem Cell Institute ein. Dort werden systematisch Experimente erfasst, in denen es um die Reprogrammierung von Zellen geht. Die Datenbank bildet somit die Grundlage eines „biologischen Navigationssystems“: Mithilfe der dort gesammelten Erkenntnisse werde man in Zukunft in der Lage sein, alle Zelltypen im Organismus gezielt in einen beliebigen anderen Zelltypus umwandeln zu können, hofft Schorle. „Mit Arbeiten wie unserer werden somit die Grundlagen für Therapien der regenerativen Medizin von morgen gelegt.“

Publikation: Caroline Kubaczka, Claire E. Senner, Monika Cierlitza, Marcos J. Araúzo-Bravo, Peter Kuckenberg, Michael Peitz, Myriam Hemberger, Hubert Schorle: Direct induction of trophoblast stem cells from murine fibroblasts; Cell Stem Cell; DOI: 10.1016/j.stem.2015.08.005

Unnötige radiologische Untersuchungen vermeiden

Auch sehr niedrige Belastungen durch Röntgenstrahlen und Radioaktivität können Blutkrebs verursachen. Das ergab eine Studie an über 300 000 Angestellten von Atomkraftwerken. Jede zusätzliche Dosis von zehn Millisievert erhöht demnach das Erkrankungsrisiko um relative drei Prozent, berichtet die „Apotheken Umschau“. Die Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, keine unnötigen radiologischen Untersuchungen durchzuführen.

Nervenzellen auf der Überholspur

    Auf dem Bild sind die Dopamin produzierenden Neurone     zu erkennen (rot). Blau sind die Nervenzellen, die Glutamat für die Signalweiterleitung verwenden. © Foto: Life & Brain
Auf dem Bild sind die Dopamin produzierenden Neurone
zu erkennen (rot). Blau sind die Nervenzellen, die Glutamat für die Signalweiterleitung verwenden. © Foto: Life & Brain

Dopamin produzierende Neurone beeinflussen zahlreiche wichtige Gehirnfunktionen, und bei Erkrankungen wie Parkinson und Schizophrenie ist die Dopamin-Signalübertragung im Gehirn beeinträchtigt. Forscher der Universität Bonn und des Uniklinikums Bonn haben nun an Mäusen beobachtet, wie sich eine spezielle Form dieser wichtigen Zellen bildet und welche Netzwerke sie im Lauf der Gehirnentwicklung ausbildet. Dabei entdeckten die Wissenschaftler eine Art Datenautobahn: Diese Nervenzellen nutzen nicht nur Dopamin zur Signalübertragung, sondern auch das deutlich schnellere Glutamat. Die Ergebnisse sind nun im Fachjournal „Nature Neuroscience“ veröffentlicht.

Das Bild zeigt die Verknüpfungen, die von den Dopamin produzierenden Zellen in den präfrontalen Cortex reichen (rot). Grün eingefärbt sind Zellen, die mit einem lichtempfindlichen Protein markiert wurden. © Foto: Life & Brain
Das Bild zeigt die Verknüpfungen,
die von den Dopamin produzierenden Zellen in den präfrontalen Cortex reichen (rot). Grün eingefärbt sind Zellen, die mit einem lichtempfindlichen Protein markiert wurden. © Foto: Life & Brain

Dopamin produzierende Neurone nehmen eine Schlüsselrolle in der Signalübertragung ein: Während der Gehirnentwicklung reifen sie zu mehreren spezialisierten Subtypen heran, die als eine Art Netzwerker zu zahlreichen anderen wichtigen Gehirnregionen Verknüpfungen herstellen. Ihr Name rührt daher, weil sie Dopamin als Botenstoff nutzen. Dieser Neurotransmitter ist sehr wichtig: Er beeinflusst Bewegungssteuerung, Belohnungsvehalten und andere Funktionen des Gehirns, wie zum Beispiel Motivation und Impulsivität. Bei Erkrankungen wie Parkinson und Schizophrenie kommt es zum Absterben der Dopamin-Neurone beziehungsweise zu Störungen in der Dopamin-Signalübertragung.

Wissenschaftler der Universität Bonn haben nun in einer Kooperation mit Kollegen des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), dem Life & Brain Zentrum Bonn sowie der Universität Bochum im Tiermodell eine Art Datenautobahn entdeckt. „Während die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen mittels Dopamin vergleichsweise langsam ist, haben die von uns untersuchten Dopamin produzierende Neurone zusätzlich Glutamat als Botenstoff benutzt“, berichtet Milan Pabst vom Labor für Experimentelle Epileptologie und Kognitionsforschung des Universitätsklinikums Bonn. „Außerdem konnten wir erstmals Einblicke in die Entwicklungsgeschichte dieser Nervenzell-Subtypen gewinnen“, sagt Privatdozentin Dr. Sandra Blaess vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie des Life & Brain Zentrums der Universität Bonn.

Forscher regten einzelne Nervenzellen durch Lichtreize an

Mit gentechnologischen Methoden koppelten die Wissenschaftler die Dopamin produzierenden Neuronen von Mäusen mit lichtempfindlichen Proteinen. Dadurch konnten sie einzelne dieser Dopamin-Nervenzellen mit Lichtreizen anregen und den Signalweg weiterverfolgen. „Mittels des Glutamats wurden im präfrontalen Cortex lokale hemmende Neurone aktiviert“, berichtet Pabst. Der präfrontale Cortex ist so etwas wie das Kontrollzentrum im Gehirn, in dem zum Beispiel Aufmerksamkeit und Entscheidungsfindung erfolgen sowie auch das Arbeitsgedächtnis seinen Sitz hat.

Die durch das Glutamat aktivierten hemmenden Neurone sind wiederum für die Regulation der Signalübertragung im Präfrontalen Cortex zuständig: Sie entscheiden zum Beispiel mit darüber, ob ein Signal weitergeleitet wird. „Deshalb kommt dem identifizierten Glutamatweg bei der Signalverarbeitung im präfrontalen Cortex eine zentrale Bedeutung zu“, sagt Prof. Dr. Heinz Beck vom Labor für Experimentelle Epileptologie und Kognitionsforschung des Bonner Uniklinikums.

„Es ist weitgehend unklar, wie verschiedene Subtypen von Dopamin-produzierenden Neuronen entstehen“, berichtet Dr. Blaess. Daher untersuchten die Wissenschaftler die Entwicklungsgeschichte der Dopamin produzierenden Nervenzellen, indem sie in den Mäusen ein Gen stumm schalteten. „In den Tieren konnten daraufhin keine Vorläuferzellen mehr produziert werden, aus denen die Dopamin-Nervenzellen, die das wichtige Netzwerk zur Schaltzentrale im präfrontalen Cortex aufbauen, hervorgehen“, sagt Dr. Anna Kabanova, frühere Mitarbeiterin von Dr. Blaess.

Mäuse mussten ein aufblinkendes Licht anstupsen

Welche Auswirkungen hatten die fehlenden Dopamin produzierenden Zellen? Das testeten die Wissenschaftler zusammen mit dem Team von Prof. Dr. Magdalena Sauvage von der Ruhr-Universität Bochum in Aufmerksamkeitsversuchen. Die Mäuse wurden mit Futter belohnt, wenn sie möglichst rasch ein aufblickendes Licht anstupsten. „Die Ergebnisse zeigten, dass die Tiere, in denen genetisch die Dopamin produzierenden Zellen ausgeschaltet waren, keine offensichtliche Veränderung in ihrer Aufmerksamkeit und Impulskontrolle, aber ein deutlich verstärktes Beharren auf bereits einstudierten Verhaltensmustern aufwiesen“, sagt Prof. Sauvage.

Ein krankhaftes Festhalten an Vorstellungen oder die Wiederholung von Wörtern oder Bewegungen in unpassenden Zusammenhängen tritt auch bei psychischen Erkrankungen wie Zwangsstörungen oder Schizophrenie auf, in denen die Funktion des präfrontalen Cortex gestört ist. „Unsere Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der Entwicklung und Funktion der Dopamin produzierenden Neurone und möglicherweise damit zusammenhängender Erkrankungen bei“, sagt Dr. Blaess.

Publikation: Function and developmental origin of a mesocortical inhibitory circuit, Nature Neuroscience, DOI: 10.1038/nn.4020

Schlüsselmechanismus des Immunsystems aufgeklärt

Matthias Zehner (rechts) und Prof. Dr. Sven Burgdorf vom LIMES-Institut der Universität Bonn bei der Auswertung der Zellexperimente. (c) AG Burgdorf
Matthias Zehner (rechts) und Prof. Dr. Sven Burgdorf
vom LIMES-Institut der Universität Bonn bei der Auswertung der Zellexperimente. (c) AG Burgdorf

Wissenschaftler der Universität Bonn, der TU Braunschweig sowie des Uniklinikums Leiden haben einen zentralen Schritt der körpereigenen Immunabwehr aufgeklärt. Ihre Arbeit könnte langfristig einen Weg zu wirkungsvolleren Impfstoffen bereiten. Die Ergebnisse sind jetzt im Fachjournal „Immunity“ erschienen.

Das Immunsystem setzt – wie die Polizei – auf Arbeitsteilung. Da sind zunächst einmal die dendritischen Zellen. Sie laufen rund um die Uhr Patrouille und sichern die Spuren verdächtiger Eindringlinge. Bei Erfolg präsentieren sie ihre Funde einem schlagkräftigen Fahndungsteam, den zytotoxischen T-Zellen. Diese Killer wissen nun, wonach sie suchen müssen. Sie schwärmen aus und vernichten die Erreger.

CLEM-Aufnahme (Confocal Laser and Electron Microscopy) einer dendritischen Zelle: Mit dieser speziellen Mikroskopietechnik konnten die Forscher Sec61 (kleine schwarze Pünktchen) in den rotgefärbte Endosomen ("Tüten") sichtbar machen. (c) AG Burgdorf
CLEM-Aufnahme (Confocal Laser and Electron Microscopy) einer dendritischen Zelle:
Mit dieser speziellen Mikroskopietechnik konnten die Forscher Sec61 (kleine schwarze Pünktchen) in den rotgefärbte Endosomen („Tüten“) sichtbar machen. (c) AG Burgdorf

Wie die Spurensicherung abläuft, wissen Forscher inzwischen recht genau: Wenn eine dendritische Zelle auf ein unbekanntes Protein stößt (etwa ein Toxin oder den Bestandteil eines Virus), umfließt sie es mit ihrer Zellmembran. Dabei entsteht ein Membranbläschen, ein Vesikel – eine Art intrazelluläre Tüte, die den Fremdstoff enthält und als Endosom bezeichnet wird. In der Zelle verlässt das fremde Protein die „Tüte“ und wird von Verdauungsenzymen zerlegt. Dabei entstehen Bruchstücke, die die dendritische Zelle an ihre Oberfläche transportiert und dort den zytotoxischen T-Zellen unter die Nase reibt. Diese vermehren sich und machen Jagd auf all diejenigen Zellen im Körper, an denen sie dieselben Proteinbruchstücke riechen.

Das Vorzeigen der Bruchstücke an zytotoxische T-Zellen heißt Kreuzpräsentation. Es ist ein extrem wichtiger Mechanismus, ohne den die Immunabwehr einen großen Teil ihrer Schlagkraft einbüßen würde. Ein Schlüsselschritt dieser Kreuzpräsentation war bislang ungeklärt: Wie gelangt das Fremdprotein aus der Tüte in das Zellinnere?

Molekulare Locher zerstören die intrazelluläre Tüte

Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Sven Burgdorf und Matthias Zehner haben diese Frage nun beantworten können. Schon lange wurde vermutet, dass ein Molekül namens Sec61 die Tüte mit dem verdächtigen Fund durchlöchert. Ein Beweis für diese These fehlte jedoch.

Sec61 entsteht in den dendritischen Zellen in einem zelleigenen Röhrensystem, das endoplasmatische Retikulum. „Es übernimmt dort lebenswichtige Aufgaben“, erklärt Prof. Burgdorf, der am LIMES-Institut der Universität Bonn arbeitet (das Akronym LIMES steht für „Life and Medical Sciences“). „Wir haben nun zusammen mit Partnern aus Braunschweig eine Möglichkeit gefunden, das Sec61 in diesem Röhrensystem festzuhalten, ohne seine Funktion zu beeinträchtigen.“

Durch diesen Trick konnte Sec61 nicht mehr zur Tüte mit dem verdächtigen Protein gelangen. Auf den ersten Blick verhielt sich die Zelle absolut normal. „Wir weisen aber nach, dass die Kreuzpräsentation vollständig unterbleibt, wenn wir Sec61 festhalten“, erklärt Prof. Burgdorf. Mit einer in Leiden entwickelten Mikroskopietechnik konnten die Forscher zudem zeigen, dass Sec61 im Normalfall tatsächlich zur Wand der Tüte wandert.

Impfstoffe funktionieren umso besser, je effektiver es ihnen gelingt, eine starke Kreuzpräsentation anzuregen. Die Pharmaindustrie kennt inzwischen eine Reihe von Zusatzstoffen, so genannten Adjuvantien, mit denen sich die Kreuzpräsentation ankurbeln lässt. „Dennoch gelingt das nicht immer in ausreichendem Maße“, betont Prof. Burgdorf. „Wir hoffen, dass unsere Grundlagenarbeit langfristig neue Möglichkeiten aufzeigt, Impfungen gegen Viren oder Tumoren weiter zu verbessern.“

Publikation: Matthias Zehner, Andrea L. Marschall, Erik Bos, Jan-Gero Schloetel, Christoph Kreer, Dagmar Fehrenschild, Andreas Limmer, Ferry Ossendorp, Thorsten Lang, Abraham J. Koster, Stefan Dübel und Sven Burgdorf: The Translocon Protein Sec61 Mediates Antigen Transport from Endosomes in the Cytosol for Cross-Presentation to CD8+ T Cells; Immunity; DOI: 10.1016/j.immuni.2015.04.008

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